清华校友联合“mRNA疫苗之父”韦斯曼,首次剖析



" 好风(LNP)凭借力(可电离脂质),送我(mRNA)上青云(细胞质)"。目前在美国宾夕法尼亚大学生物工程系做博后研究的韩雪祥,这样评价自己发表在 Nature Communications 的最新评论文章。

清华校友联合“mRNA疫苗之父”韦斯曼,首次剖析

图 | 韩雪祥(来源:韩雪祥)

2021 年 12 月 13 日,他担任一作的评论论文以《一个用于 RNA 递送的可电离脂质工具箱》(An ionizable lipid toolbox for RNA delivery)为题发表。

清华校友联合“mRNA疫苗之父”韦斯曼,首次剖析

图 | 相关论文(来源:Nature Communications)

可电离脂质的发展,促进新冠疫苗快速研发

对于撰写该论文的原因,他表示,2020 年初爆发的新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠)疫情让 mRNA 药物一炮走红。虽然它初出茅庐,但却在新冠疫苗开发过程中一路乘风破浪,斩获了巨大成功——不到一年时间,两个 mRNA 疫苗(mRNA-1273 和 BNT162b2)便获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的紧急使用授权。

这种惊人的速度在疫苗研发历史上是绝无仅有的,并且两个疫苗的保护效率都在 94% 以上,远高于其他常规新冠疫苗。

这种空前的成功,不仅得益于 RNA 化学修饰技术的进步,而且还受惠于近二十年脂质纳米粒(LNP)的发展,特别是其关键组成成分——可电离脂质的发展。

其实早在 2018 年,FDA 批准的第一款小干扰 RNA(siRNA)药物 Onpattro 中就使用了 LNP 技术。目前,LNP 已经成为临床上最先进的非病毒基因递送载体,包括 mRNA 疫苗在内,基于 LNP 的基因治疗的临床试验已多达数十个,并且持续增加。

清华校友联合“mRNA疫苗之父”韦斯曼,首次剖析

(来源:Nature Communications)

                        

广义的 RNA 药物,不仅包括编码 mRNA,还包括非编码小 RNA(siRNA,ASO,miRNA 等)和含有 RNA 元件的基因编辑系统(如 CRISPR-Cas9)。利用这些工具,几乎可以调控任何基因的表达,因而在肿瘤、遗传性、传染性、代谢性等疾病的预防和治疗上极具潜力。

然而裸露的 RNA 分子非常容易被核酸酶降解,并且其庞大的体积和高密度的负电荷阻碍了其穿过细胞膜。如何安全高效地护送 RNA 跨过这些生物屏障,使之顺利进入细胞质发挥生物学效应成了 RNA 药物亟待解决的问题。

可电离脂质正是担任了 " 护花使者 " 这一重要角色,它巧妙地利用其 " 两面神 " 的特殊能力:在酸性条件下可电离脂质带正电,可以与负电的 RNA 分子凝聚使之被包裹进 LNP 中保护起来;在中性生理条件下可电离脂质不带电荷,使 LNP 呈电中性并具有低毒隐身的能力,进而悄无声息的携带 RNA 通过内涵体途经进入细胞;在酸性内涵体中可电离脂质又切换到正电模式,与内涵体膜上的带负电磷脂作用并破坏内涵体,实现内涵体逃逸和 RNA 的细胞质释放。

2008 年起,可电离脂质进入高速发展期,大量不同结构的可电离脂质被合成出来,研究人员从中筛选出了许多具有较强递送效率的分子。然而这些分子缺乏系统的分类,很难从中发掘出明确的规律来指引其未来的发展道路。

鉴于此,韩雪祥所在团队希望通过总结这些分子的结构特性,对可电离脂质进行系统的归纳分类,同时指出目前的发展现状以及存在的问题,进而指导下一代可电离脂质的发展,使其更好地服务于 RNA 药物的递送。

首次对可电离脂质进行系统性归纳分类

在该文章中,韩雪祥他们第一次系统地对可电离脂质进行了归纳分类。他们总结了过去十多年来发展的可电离脂质和它们的构效关系,根据结构特点把它们归纳成主要的五种类型:不饱和型、多尾型、聚合物型、可降解型和支化型。

每一类可电离脂质,他们介绍了一些代表性的分子和它们的应用,也分析了它们潜在的问题。同时,他们也探讨了临床上使用的可电离脂质,特别是新冠 mRNA 疫苗中使用的可电离脂质,它们的结构也都契合文章中的分类,说明了分类的正确性和指向性。

最后韩雪祥他们也指出了可电离脂质的挑战,并提出了自己的见解和解决方案,指明了未来可能的发展方向。比如,针对具有临床应用前景的可电离脂质合成困难、不利于规模化生产的问题,韩雪祥认为发展新的组合化学方法可以降低合成门槛,加速合成、筛选和应用过程。




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