揭开非小细胞肺癌EGFR 20外显子插入突变的神秘面纱



揭开非小细胞肺癌EGFR 20外显子插入突变的神秘面纱

2018-07-20

近日,发表在 Journal of Thoracic Oncology(影响因子:10:336)上的一篇研究入组了14483例非小细胞肺癌患者,探讨了EGFR 20外显子插入的突变频率以及对EGFR TKIs的临床敏感性等热点问题,精彩不容错过。


Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of Non-Small Cell Lung Cancer


通过非小细胞肺癌的综合基因组谱鉴定出的不同的EGFR 20外显子插入突变


DOI:10.1016/j.jtho.2018.06.019


揭开非小细胞肺癌EGFR 20外显子插入突变的神秘面纱

▲作者及机构信息


背景Background

EGFR 19外显子缺失和EGFR 21外显子L858R占EGFR激活突变的绝大部分,并且对已批准的第一和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(如erlotinib、gefitinib、afatinib)非常敏感。许多不太常见的EGFR突变(例如EGFR G719X,L861Q,S768I)也显示出对EGFR TKIs的临床敏感性,但是仍然有一小部分突变的临床敏感性不能确定。


EGFR 20外显子插入(EGFR exon20 ins)是EGFR基因突变的一种, 先前的研究表明这类突变占所有的EGFR突变肺癌的4%-10%。然而,EGFR exon20 ins结构多变加上检测手段的局限可能导致它们的检出率偏低。


EGFR exon20 ins通常对第一代和第二代EGFR TKIs不敏感,但也包括A763Y-77IsNFQEA这种很少的对第一代和第二代EGFR TKIs敏感的突变。目前,有试验表明EGF816、 AP32788、osimertinib、 poziotinib等下一代EGFR TKIs对于EGFR exon20 ins突变有很大的临床潜力,并且这些药物已经处于临床发展阶段。


值得一提的是,在poziotinib的一项早期临床试验中,11例EGFR exon20 ins非小细胞肺癌患者的总缓解率(ORR)为64%。「Robichaux, J.P., et al., Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2

exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med, 2018.24(5): p. 638-646.」


然而,针对EGFR exon20 ins,还没有通过批准的EGFR TKIs。由于结构多样性,不同的插入可能对EGFR TKIs有不同的应答。因此,识别EGFR exon20 ins的完整排列和范围非常重要。


简介Introduction

EGFR 20外显子插入(EGFR exon20 ins)对第一和第二代EGFR TKIs相对不敏感。然而,最近的临床数据显示这部分患者可能受益于新一代EGFR TKIs。


通过综合基因组图谱(CGP)确定非小细胞肺癌(NSCLC)中广谱EGFR exon20 ins和相关的基因组改变(GA)。


方法Methods从40μm的福尔马林固定的石蜡切片中提取DNA。
在14483个NSCLC样本(来源于:UC Davis综合癌症中心,Chao Family综合癌症中心,加州大学欧文分校肿瘤学研究所,大卫杜夫癌症中心,拉宾医学中心,Roswell Park肿瘤研究所)中,前瞻性地对236个(2012年7月至2014年8月)或315个(2014年8月至2016年6月)癌相关基因进行了平均覆盖深度>650X的以杂交捕获为基础的CGP检测。
评估患者样本的基因组改变(GA),包括碱基对替换、插入/缺失、拷贝数改变和重排。西方机构审查委员会(第20152817号议定书)批准了这项研究


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