基因测序,风口上的思考:基因测序的误区和瓶颈



基因测序,风口上的思考:基因测序的误区和瓶颈


2015年2月9日,中国遗传学会遗传咨询分会正式成立,同时首届学术研讨会也成功举办。

基因测序无疑是未来看好的技术之一,但其真实价值几何?什么样的创业项目不值得投资?什么样的技术才有护城河?什么样的应用方向才可能正确?基因测序的前景还有哪些瓶颈?作为基因测序领域的资深从业者,Life Technologies(现为Thermo Fisher收购)公司全国临床与科研事业部销售总监、Thermo Fisher公司全国临床市场战略总监柴映爽写了一系列文章,对上述问题进行了深入剖析。继第一篇文章《基因测序市场格局介绍》之后,以下为柴映爽系列文章的第二篇:

二、基因测序的误区和瓶颈

1.水晶球只是童话——风险评估预测为何不靠谱

人类对不确定性的恐惧和好奇一直存在,基因测序可否用来做患病风险评估,成为一个预测未来的水晶球?理论上来讲是可以的,反正人生都是在各种概率中前行。但实际上能用于指导实践还是有很多疑问。首先要确定个体基因测序的结果是否偏离了正常人群,就要有一个统一、科学、标准的数据库,遗憾的是现在还没有。大部分公司的做法是自己构建数据库,加入临床上确认的和科研上研究比较多的一些突变位点,受检者测序后和这个数据库进行比对,看看有没有出现这些突变。然后根据这些突变发生的情况,给出一个患病的百分比概率。但是,问题在于:1)这个数据库是否可靠,很难证明。有相关性也不代表就是因果;2)已明确和临床疾病有关的突变实际上是相当少的,很多突变即使有了也不一定就意味着会发病;3)除了遗传病(如罕见病)以外,大部分疾病是多基因相关,并且和后天环境也很有关系,单靠基因测序并不能够完全模拟发病的所有相关因素;4)这个百分比概率是用什么软件模型算出来的,软件是否靠谱,很难说。即便说个体的患病风险比正常人群高了5个百分点,是否说该个体就有更高的患病可能,很值得商榷,对临床也没有任何指导意义,概率并不能用于进入临床诊疗标准。基于上述原因,目前几乎每一家公司测出来的疾病风险都不同。目前的风险评估预测,除了影响心情以外,没什么实际意义。

风险评估预测不靠谱

至于一些什么儿童性格基因和天赋基因商业检测,更加荒唐。学术界至今没有公认哪个基因跟天赋有必然联系,拿着一些发表的探索性研究文章,就说是业界证实的结果,忽悠行业外的老百姓赚钱,既不科学,也不道德。

2. 是否应该进行全基因组测序?

从科研角度来说,完全没有问题,但在临床应用方面就不是了。除了遗传病以外,目前很多基因和疾病的关系都只是“可能”,还没有定论,即便是BRCA1,也只能说近乎“公认”跟遗传性的乳腺癌有关。一堆解释不清的测序结果,对医生和病人来说都没有意义,病人却因此要承担更高的检测成本,未来不会得到卫生政策部门的赞同。检测某肿瘤,是否一定要测一大群基因?和肿瘤的关系都明确相关吗?这些基因对该肿瘤的诊治意义有多大?临床诊断指标,“多”不重要,“明确”才最重要,有多个明确相关指标,则是好上加好,利于综合判断,而做多少检测,还要从临床实际判断出发。这就好像你发烧咳嗽到医院去看病,医生除了给你验血常规以外,又给你查生化全套,又给你查SARS病毒,又让你去做包括PET CT在内的所有影像学检查看看是不是癌症,末了再来个骨髓穿刺查白血病,因为癌症和白血病也可能引起发热,会不会有人接受呢?具体工作中,医生还是会结合病人主诉、流行病学资料、病人经济能力、生活行为、前期治疗观察等因素,确定首选检查手段,根据经验分步进行鉴别诊断。所以,全基因组测序的结果,目前给临床带来的无所适从要多于指导意义。更不用说应该测多少倍的深度,这方面连个标准都没有。各种全基因组测序数据库,跟大量的重要临床数据(如肿瘤大小,家族史,药物使用,其他诊断数据)没有足够关联,因此未来也不一定有用。

医生的诊疗,会包括通行的标准诊疗和标准流程之外的探索性诊疗两部分。后者是医学进步的动力,但在当前中国的医患环境下越来越少。尽管如此,对于标准诊疗无解的病人,医生会尝试非常规的诊疗寻找突破,这种极端情况下全基因组测序是有一定价值的。我们有时会见到这样的例子,无法确诊或治愈的病例,通过测全基因组后发现了某个突变,根据该基因突变对应的蛋白质功能和表观性状,最终得到确诊或是找到了某种对应的药物(用于其他疾病的或是还没上市的)。但是也有测了全基因组什么办法也没找到的,比如说乔布斯同志。这种诊疗不能成为目前医疗的主体,因为不确定性太多,它没有办法替代现行的医疗模式。

3. 任重而道远——生物信息学的瓶颈




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