促进化学重编程的小分子药物!细胞命运调控新



化学重编程利用化学小分子实现体细胞重编程,是干细胞化学生物学的核心及前沿(Protein & Cell, 2017)。利用重编程技术获得的多能干细胞,具有分化成各种细胞、组织和器官的潜能,在疾病模型、药物筛选、细胞治疗及#再生医学#中具有极其广泛的应用前景。

2021年4月28日,浙江大学生命科学研究院祝赛勇实验室在The EMBO Journal在线发表题为 inhibition of Syk promotes chemical reprogramming via metabolic rewiring and H2S production 的研究论文,发现促进化学重编程的小分子药物,并揭示细胞命运调控新机制。

针对目前小鼠细胞化学重编程效率低和机制不清晰等问题,祝赛勇实验室在前期研究基础上(Nature Communications,2018),开展了化学小分子筛选,发现小分子药物R406显著提高细胞重编程效率。利用优化后的化学重编程技术获得的干细胞(ciPSCs)具有多能性,可以分化发育成各种组织器官类型;将干细胞打到小鼠的早期胚胎里,可以培养出健康小鼠。

进一步开展机制研究,发现R406通过抑制Syk-Ca2+-Cn-NFAT信号通路发挥作用;通过转录组测序,发现R406显著促进丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴中的关键基因表达;CUT&Tag等实验表明,NFAT是这些基因的直接上游抑制因子;进一步通过代谢组分析,揭示R406可以提高丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢、转硫途径及半胱氨酸代谢的关键代谢物水平;R406处理后,半胱氨酸代谢产物硫化氢(H2S)水平显著上升;非常有意思的是,硫化氢可以调控化学重编程。

综上所述,该研究不仅优化了化学重编程技术,而且揭示出体细胞重编程新机制。祝赛勇研究员在丁胜教授实验室做博士后期间,首次提出通过代谢重塑调控体细胞重编程这一全新概念(Cell Stem Cell, 2010);本研究进一步加深人们对细胞命运转换过程中代谢调控的认知。非常重要的是,半胱氨酸代谢产物硫化氢参与细胞命运调控,成功逆转细胞发育时钟,助力返老还童和再生梦想。

祝赛勇实验室2016级博士研究生王卫云为论文的第一作者,祝赛勇研究员为论文的通讯作者。

https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2020106771

1. Wang WY, Ren SF, Lu YK, Chen X, Qu JJ, Ma XJ, Deng Q, Hu ZS, Jin Y, Zhou ZY, Ge WY, Zhu YB, Yang NN, Li Q, Pu JQ, Chen G, Ye CQ, Wang H, Zhao XY, Liu ZQ, Zhu SY. R406-inhibition of Syk promotes chemical reprogramming via metabolic rewiring and H2S production. The EMBO Journal. 2021.

2. Ma XJ, Chen X, Jin Y, Ge WY, Wang WY, Kong LH, Ji JF, Guo X, Huang J, Feng XH, Fu JF, Zhu SY. Small molecules promote CRISPR-Cpf1-mediated genome editing in human pluripotent stem cells. Nature Communications. 2018: 1303.

3. Ma XJ, Kong LH, Zhu SY. Reprogramming cell fates by small molecules. Protein & Cell.2017: 328-348.

4. Zhu SY, Li WL, Zhou HY, Wei WG, Ambasudhan R, Lin TX, Kim J, Zhang K, Ding S. Reprogramming of human primary somatic cells by OCT4 and chemical compounds. Cell Stem Cell. 2010: 651–55.




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