让“马凡”不再麻烦 碱基编辑器为单个细胞做手



科技新闻来源:科技日报 2018年09月11日 10:17

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  科技日报记者 张佳星

  基因突变所引发的“蝴蝶效应”,被“马凡综合征”展现得淋漓尽致。

  一个关键基因里的碱基突变,相继致使多位中外运动健将猝死——1984年的中国男篮运动员韩朋山、1986年的美国女排运动员海曼、2001年的四川排球运动员朱刚、2012年的“小姚明”男篮队员张佳迪、2017年的中国男排主力陆飞……

  这些运动员都是“马凡综合征”患者,到目前为止,尚无特效药可以救治。“马凡综合征”患者被形象地称为“蜘蛛人”,因为他们会拥有细长的手指、脚趾,去世时直接原因多为心肌梗塞、动脉血管瘤等,实际上却是可遗传的基因突变作祟。病症的复杂、狡猾、难辨识,使得过去人们对它知之甚少——2001年关于朱刚离世的相关报道写到:他被查出患有心脏血管瘤,此前并无此类症状。文中充满了对他离世原因的难以理解。

  17年过去了,随着分子生物学的发展,人们对这个善于潜伏的基因病,已经从一无所知、无从下手,进入到尝试施治的阶段。日前,《分子治疗》杂志刊登了广州医科大学附属三院(简称广医三院)生殖医学中心教授刘见桥团队的研究成果,他们利用碱基编辑技术,直接进行胚胎层面的致病基因单碱基“改写”,并实现了对带有致病基因胚胎的高比例修复。

  现在,胞嘧啶碱基编辑系统“登场”,会否给每5000人就有1例病患的“马凡综合征”带来希望?

  不断裂基因,就可修“坏”如新

  “很多人认为,碱基编辑很像电脑中字符的‘改写’操作,但其实并不是。”团队带头人刘见桥教授介绍起被视为遗传类疾病有效治疗手段的分子生物学技术时说,对基因中碱基的编辑不是对碱基的“擦除”再“嵌入”的操作,而仅仅是对碱基基团分子上的一个氧原子的结合或者去除。

  想了解碱基编辑的运作,首先要了解决定基因密码的A、T、C、G(决定遗传信息的四种碱基的名称)的“真容”。从化学分子简式的外形看,嘧啶类的T(胸腺嘧啶)、C(胞嘧啶)很像,不同之处在于一个氨基的有无,而这个氨基如果存在,与它配对的就是G(鸟嘌呤),如不存在,配对的就是A(腺嘌呤)。

  “换句话说,C‘切’掉一个氨基就能变得与T非常相似,‘骗’过遵循互补配对原则的既定程序,在生成互补链时将引来A而不是G。”刘见桥解释,因此脱氨引发了一系列后续程序的变化,随着DNA的复制,C就会被T替换。

  这就好像一个“由”字,切掉上面的短竖,就变成了“田”字,随后用“由”组词就变成了用“田”组词,关键字节的改变,势必会对整个生命的密码传递“语义”产生关键性影响。

  有能力拿掉短竖的“魔刀”是一种被称为胞嘧啶脱氨酶的物质,由华人科学家刘如谦(David Liu)等人发现,2016年他们在《自然》上发表了此项研究,表明人体内存在着一种酶可以完成该工作,并将其与向导序列“拼插”在一起创造了会识别“靶子”序列的碱基编辑器,也因此发明了对基因进行更精确编辑的“手术刀”。2017年他们再次发表论文,表明找到了另一把可以进行逆操作的“手术刀”,使得人们对碱基的编辑能够“双剑合璧”,覆盖全部4种碱基。

  “这个系统不需要对DNA双链条进行断裂。”刘见桥说,相较于需要对DNA双链进行断裂的CRISPR/Cas9基因编辑技术,进行单个碱基编辑更加安全。他解释道,用基因编辑技术在正常胚胎中修复突变基因,还要仰仗生命体本身的一个特征“同源重组”。即先在目标位点断裂DNA双链,接着利用提供的同源模板,通过同源重组修复对突变位点进行“掩盖”,其中DNA聚合酶高效与否,直接决定了错配率。而单个碱基编辑的系统,直接对突变位点碱基进行操作,受影响的因素少,理论上更安全。

  “认定”突变位点,才能更“精准”编辑

  “马凡综合征”目前尚无特效药救治,主要通过手术纠正病变,但也只能减轻症状。“马凡”圈有个名人叫常继国,他成立关爱中心为病友答疑解惑、提供帮助。他因眼睛问题不得不多次手术,从1977年至今即使先后做过4次手术,但右眼的视力最终也没保住。




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