史上最大队列!儿童急性淋巴细胞白血病全基因



  撰文 | 赵冰清

  急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是最常见的儿童癌症。现今儿童ALL的治愈率已经超过90%,但少部分患儿仍会发生复发等情况,预后不佳。另外,标准化疗有较强的副作用。因而,研究者需彻底厘清基因因素在疾病发展及药物反应中的作用,细化基于基因突变的分子分类和危险度分层,进行更有针对性的治疗。

  2022年9月,由 Stephen P. Hunger, Jinghui Zhang 和 Charles Mullighan 教授带领的圣裘德儿童医院和儿童癌症合作组(The Children's Oncology Group)在 Nature Genetics 发表了题为 The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia 的文章,是迄今为止队列人数最多的儿童ALL基因组研究。研究组经过十余年,收集了2754名ALL患儿的样本,进行了全基因组测序、全外显子测序和全基因表达组测序,发布了史上最完整的儿童ALL基因组图谱,详细阐述了癌症驱动基因突变对ALL的类型、发生发展和预后的影响。

  主要研究发现包括:

  1. 儿童ALL总体肿瘤突变负荷较低,平均每个样本有4个体细胞驱动突变;作者共在所有ALL亚型中确认了376个肿瘤驱动基因,其中70个为第一次在儿童ALL中发现。

  2. 在超二倍体的B细胞ALL病例中,多余的染色体复制多发生于早期,甚至宫内。而紫外线诱导的单核苷酸突变多发生在多余的第三条染色体上。

  3. 部分新发型的分子标记可能对预后有预测作用,如在DUX4及KMT2A重排的ALL亚型中,按CEBPA/FLT3或NFATC4的表达强度,可进一步细分为预后不同的亚型。

  在2754例病例中,2288例为B细胞ALL,466例为T细胞ALL,患儿初诊时的平均年龄为6.4岁,58.2%为男性,41.8%为女性。队列中,1209个病例为NCI标准风险组(年龄小于10岁,白细胞计数不大于5万每微升),1252个病例为为NCI高危组(年龄在10-16岁及/或白细胞计数大于5万每微升),275个病例为大龄青少年和成人病例(16-30.7岁)。其中,768例进行了全基因组测序(WGS),1808例进行了单核苷酸变异测定(SNP),1729例进行了初诊及缓解期样本的全外显子测序(WEG),1889例进行了肿瘤的全转录组测序(RNA-seq)。

  作者通过测序数据,确认ALL中存在多种基因突变,包括单核苷酸变异(SNVs)、插入或缺失(indels)、结构变异、拷贝数变异(CNAs)、染色体数量异常和基因重排等,并进一步将所有病例分为34个分子亚型。作者运用突变-显著性检测工具来确认具有显著性的突变基因,并在所有分子亚型中对这些基因进行比较。作者找到376个发生变化的基因对临床病程发展有影响,其中70个基因是第一次在儿童ALL中被发现。

  B细胞ALL的各分子亚型(多于5个病例)的突变负荷

  T细胞ALL的各分子亚型(多于5个病例)的突变负荷

  同时,作者发现在超二倍体的B细胞ALL中,多余的染色体几乎是同时且较早发生的,支持染色体大爆炸理论,即染色体三体发生很可能是在出生前,后续发生紫外线诱导的体细胞单核苷酸变异。对比之下,iAMP21(伴21号染色体内部扩增)的ALL中,紫外线诱导的变异则常发生在多余的三倍体复制出现之前。

  超二倍体的ALL中,紫外线UV诱导的变异发生在多余的一条染色体上(1/3)

  此外,作者发现了一些从前未确认与ALL相关的信号通路,如蛋白质修饰过程(如泛素化和SUMO化修饰)、RNA生成过程(如RNA剪接因子和解旋酶)和黏连蛋白复合物。

  与蛋白质修饰相关的驱动基因突变

  作者还发现了一些表观遗传组的变化,可能用于对标准风险组进行进一步细分,例如野生型转录因子ETV6-RUNX1的预后好于变异型.




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