变异的减毒活埃博拉病毒在猴中引发保护性免疫



研究人员在9月17日的《细胞报告》(Cell Reports)上显示,接种一种具有VP35蛋白质突变的埃博拉病毒不会引起疾病,也不会引起猴子的保护。研究结果表明,VP35的免疫逃逸功能是潜在的药物靶标,如果采取预防措施以防止病毒回复原性,将来可能会开发减毒活埃博拉病毒疫苗。

变异的减毒活埃博拉病毒在猴中引发保护性免疫

变异的减毒活埃博拉病毒在猴中引发保护性免疫

这不是下一种埃博拉病毒疫苗,但这项研究确实表明,有可能产生可以在细胞培养物中生长并诱导强烈免疫反应但对科学家降低风险的埃博拉病毒。这种突变病毒可能对安全研究许多埃博拉病毒功能有用。

埃博拉病毒病是一种罕见但严重的疾病,通常是致命的疾病。直到2013年下半年,埃博拉病毒主要在中部非洲引起零星的孤立疫情。但是,2013-2016年的流行病影响了28,000多人,导致超过11,000人死亡,病例从西非传播到欧洲和美国。随后在刚果民主共和国爆发的疫情进一步凸显了了解有助于埃博拉病毒毒力的因素的重要性。

当前,尚无被证明可中和该病毒的许可疗法,但目前正在开发多种疗法。预防埃博拉病毒的疫苗也正在开发中,并已用于帮助控制几内亚和刚果民主共和国的疫情蔓延。Basler说:“目前最新的埃博拉疫苗候选者仅表达一种病毒蛋白,即糖蛋白,但在感染后幸存的患者对其他病毒蛋白产生强大的T细胞反应。” “这表明表达所有病毒蛋白的候选疫苗可能引起更广泛,潜在更有效的免疫反应。”

在这项新研究中,Basler与德克萨斯大学医学分校的Thomas Geisbert,加利福尼亚大学欧文分校的Ilhem Messaoudi和明尼苏达州罗彻斯特市Mayo诊所的Hideki Ebihara共同开发了一种表达所有具有埃博拉病毒基因,并具有实际的埃博拉病毒颗粒结构。他们产生了一种在VP35蛋白中具有三个突变的病毒,该病毒在逃避宿主免疫反应中起着重要作用。

具体而言,已知VP35可抑制称为I型干扰素的免疫系统蛋白的产生并抑制树突状细胞的成熟,而树突状细胞将抗原呈递给T细胞,并充当先天性和适应性免疫系统之间的信使。巴斯勒说:“我们想确定VP35的这些功能如何影响埃博拉病毒病,并在最能反映人类疾病的动物模型中引发免疫反应。”

先前的研究表明,感染VP35突变的埃博拉病毒可保护豚鼠免于随后接受适应豚鼠的埃博拉病毒的攻击。但是总的来说,与非人类灵长类动物模型相比,啮齿动物模型更容易受到抗病毒或疫苗方法的攻击,因为非人类灵长类动物模型容易受到引起人类疾病的相同埃博拉病毒株的攻击。Basler说:“先前的研究还没有像我们在研究中那样仔细评估对VP35突变埃博拉病毒的免疫反应。”

为了测试他们的突变病毒是否能保护非人类灵长类动物免受埃博拉病毒感染,研究人员用它接种了三只食蟹猕猴,该猕猴是评估埃博拉病毒毒力的金标准。用突变病毒感染可激活抗原呈递和先天性免疫途径,并引起增加的记忆性T细胞和B细胞增殖频率以及抗体的产生。

28天后,研究人员用致死剂量的未经修饰的埃博拉病毒攻击了猴子。两只猴子幸存下来,没有疾病迹象,但一只猴子在9天后死亡。为了诱导更强的保护性反应,研究人员向五只猕猴接种了更高剂量的突变病毒。接种疫苗在三只猴子中引起轻度疾病。这次,所有动物在受到比未经修饰的埃博拉病毒的标准100%致死性攻击剂量高300倍的剂量后,没有任何可检测的临床体征存活。但是大多数猴子表现出暂时的血液学变化,例如血小板计数低或白细胞数量低。

这些数据表明,VP35是埃博拉病毒至关重要的免疫逃避因子,可提供有关埃博拉病毒控制免疫机制的见解。我们显示,VP35抑制干扰素应答是埃博拉病毒引起疾病的关键要求,而VP35功能不仅影响先天的抗病毒防御,而且还会影响适应性免疫应答。因为它对毒力至关重要,所以VP35的干扰素抑制功能是潜在的药物靶标。

即使突变的埃博拉病毒高度减毒并且可以免疫非人灵长类动物,它在细胞培养中仍显示出惊人的强大复制能力。Basler说:“这些特征的结合使得突变的埃博拉病毒有可能适合于研究,而不受生物安全等级4的控制所带来的挑战性约束,后者被用于最危险的微生物。”

作者说,突变病毒尚不适合作为疫苗,因为首先有必要克服监管障碍,并确保多个不同的减毒突变将阻止该病毒回复并变得有毒。在未来的研究中,研究人员计划调查是否可以使用类似的方法来减弱相关病毒。他们还对确定其他突变仍然感兴趣,这些突变仍将允许病毒复制,同时防止其引起疾病。




上一篇:Oncotarget:揭示外泌体HIV-1Tat对人细胞蛋白表达的影响
下一篇:秋冬季,小儿呼吸道感染高发与免疫力低有关吗